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L'origine del nome è riconducibile a media insula,un esplicito riferimento alla conformazione dell'antico insediamento. Fino al X secolo quello che oggi è l'abitato di Mesola era ancora occupato dal mare e, solo dopo il progressivo avanzare della linea di costa, si formò una lingua di terra sulla quale si alternarono differenti proprietari.

Alla fine del XV secolo la Casa d'Este acquistò questa terra per trasformarla in riserva di caccia e costruire una delizia fuori città, grande centro che contrastasse la potenza commerciale e militare di Venezia.

Questo ambizioso progetto di pianificazione economica si interruppe con la fine della Signoria degli Estensi a Ferrara; poi i territori passarono sotto il controllo della Casa d'Austria, dello Stato della Chiesa e della Francia. All'inizio del Novecento vennero poi realizzate le grandi opere di risanamento dei terreni soggetti alle acque, noti come Bonifiche.